Năm 1356, Thượng hoàng Trần Minh Tông, Hoàng đế Trần Dụ Tông cùng đi tuần Nghệ An. Tháng 8 âm lịch năm này, Thượng hoàng lại đến chơi đền Huệ Vũ Đại vương Quốc Chẩn ở núi Kiệt Đặc, Chí Linh (Hải Dương); lúc trở về, ông bị một con ong vàng đốt ở má bên trái, do đó mà sinh bệnh. Vương hầu, quan lại định lập đàn chay cầu đảo; Thượng hoàng nghe tin, gọi con thứ ba là Hữu tướng quốc Trần Phủ đến hỏi. Trần Dụ Tông sợ, nên bảo Phủ nói là Phạm Ứng Mộng muốn chết thay Thượng hoàng. Trần Phủ đem lời này tâu với Thượng hoàng, Thượng hoàng phán: [56]

Hiến Từ Thái hậu muốn phóng sinh gia súc để cầu mong Thượng hoàng hết bệnh, ông cũng ngăn lại: "Thân ta không thể lấy con lợn, con dê mà đổi được".[56] Nhà vua triệu các ngự y Trâu Canh, Vương Định, Phạm Thế Thường bắt mạch cho Thượng hoàng, Trâu Canh kết luận đây là "mạch phiền muộn". Thượng hoàng liền ứng khẩu một bài thơ chấm biếm nhóm Trâu Canh. Theo Đại Việt Sử ký Toàn thư, Thượng hoàng vốn không ưa Canh vì người này ra vào cung cấm, từng thông dâm với cung nữ, và dùng những lời nói mê hoặc, gian xảo để mê hoặc Trần Dụ Tông. Trâu Canh bèn sắc thuốc dâng lên, thượng hoàng từ chối uống, vì ""Người ta ở đời, bao nhiêu khổ não. Ngày nay thoát được khổ não này, thì ngày khác lại phải chịu khổ não khác".[56][60]

Ngày 19 tháng 2 âm lịch (10 tháng 3 dương lịch) năm 1357, Thượng hoàng Trần Minh Tông qua đời tại cung Bảo Nguyên, hưởng dương 57 tuổi. Ông được tôn thụy hiệu là Chương Nghiêu Văn Triết Hoàng Đế (章堯文哲皇帝). Ngày 11 tháng 11 âm lịch (22 tháng 12 dương lịch) năm đó, Minh Tông được mai táng vào Mục Lăng, xã Yên Sinh, huyện Đông Triều, tỉnh Quảng Ninh ngày nay.[56][60]

Sau khi Trần Minh Tông mất, Trần Dụ Tông tự mình chấp chính. Theo Đại Việt Sử ký Toàn thư, vị hoàng đế này ham mê hưởng lạc, rượu chè, đánh bạc, lại xây dựng nhiều cung điện xa hoa, tin dùng gian thần. Ở phía Nam, Chiêm Thành đã mạnh lên, liên tục đánh phá Đại Việt; triều Trần đến hồi suy vong.[61]